Naukowcy ze Szwecji zidentyfikowali enzym, który chroni przed zapaleniem i zniszczeniem stawów. Odkrycia dokonali poprzez zablokowanie wytwarzania enzymu GGTase-I u myszy transgenicznych. Są przekonani, że ten niespodziewany wynik może pomóc w identyfikacji nowych mechanizmów, które kontrolują rozwój chorób zapalnych, a także nowych metod leczenia.
Enzym GGTase-I występuje we wszystkich komórkach, niemniej szczególne znaczenie ma dla funkcjonowania białek zwanych CAAX w komórkach zapalnych. Enzym GGTase-I przyłącza cholesterolowy kwas tłuszczowy do białek CAAX.
Do tej pory naukowcy sądzili, że enzym ten pełni istotną rolę w aktywowaniu białek i może wpływać na funkcjonowanie komórek zapalnych. Rzeczywiście, na rynku są już dostępne leki zawierające substancje, które tłumią aktywność enzymu GGTase-I w celu hamowania funkcji białek CAAX. Substancje te zostały przetestowane w warunkach klinicznych na pacjentach onkologicznych i naukowcy zaczęli się zastanawiać, czy można by również wykorzystać je do łagodzenia chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Jednakże leczenie za pomocą substancji hamujących enzym GGTase-I było często nieswoiste, utrudniając naukowcom ocenę rzeczywistego potencjału GGTase-I jako celu dla leków.
"Z tego względu opracowaliśmy strategie genetyczne u myszy transgenicznych, aby wyłączyć gen kodujący enzym GGTase-I" - wyjaśnia Omar Khan, który prowadził badania wraz z profesorem Martinem Bergö i konsultantką Marią Bokarewą z uniwersyteckiego Instytutu Medycyny. "To umożliwiło nam zbadanie, czy całkowita blokada enzymu GGTase-I może zahamować rozwój chorób zapalnych oraz czy występują jakieś skutki uboczne" - stwierdza.
Jednakże wyniki tego doświadczenia okazały się zupełnie przeciwne do oczekiwań naukowców. Zamiast hamować zapalenie, niedobór enzymu GGTase-I w makrofagach - powszechnym typie komórek zapalnych - doprowadził u myszy do rozwoju przewlekłego zapalenia z nadżerkami chrząstek i kości w stawach, bardzo podobnego do reumatoidalnego zapalenia stawów u ludzi. Jak komentuje dr Khan: "Zmusiło to nas do ponownej oceny roli, jaką odgrywa enzym GGTase-I w funkcji białek CAAX i odkryliśmy, że jedna grupa białek CAAX może nie tylko całkiem dobrze funkcjonować w makrofagach, które są całkowicie pozbawione enzymu GGTase-I, ale nawet zwiększa swoją liczebność i aktywność."
Jego zdaniem "doprowadziło to do hiperaktywacji makrofagów, które wytworzyły ogromne ilości substancji zapalnych, doprowadzając w ten sposób do zapalenia stawów myszy".
Dr Khan dodaje, że "enzym GGTase-I oddziałuje na ponad 50 różnych białek CAAX", a wyniki tych badań pokazały, "że zaledwie jedno z tych białek - RAC1 - wydaje się ponosić odpowiedzialność za chorobę". "To oznacza, że jedną z funkcji enzymu GGTase-I jest tłumienie aktywności białka RAC1 i ochrona myszy przed zapaleniem stawów." - stwierdza.
Dlatego też "wyniki sugerują, że leki hamujące enzym GGTase-I mogą tak naprawdę wywoływać zapalenie stawów zamiast je leczyć" - zauważa. "To będzie istotna informacja dla prowadzonych badań klinicznych z inhibitorami enzymu GGTase-I na pacjentach onkologicznych."
Naukowiec podkreślił, że badania zaowocowały również "skutecznym i prostym modelem genetycznym zapalenia stawów myszy, który można wykorzystywać do badania skutków nowych leków i identyfikowania mechanizmów zaangażowanych w rozwój tej choroby". Podsumowując dr Khan stwierdził, że "kolejnym krokiem będzie próba odpowiedzenia na pytanie, czy i w jaki sposób enzym GGTase-I oraz białko RAC1 biorą udział w zapaleniu stawów u ludzi".
Więcej informacji:
Uniwersytet w Gothenburgu:
http://www.gu.se/english
Grant Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych (ERBN) dla początkujących naukowców:
Źródło danych: Uniwersytet w Gothenburgu
Referencje dokumentu: Khan, O.M., et al. (2011) Geranylgeranyltransferase type I (GGTase-I) deficiency hyperactivates macrophages and induces erosive arthritis in mice. Journal of Clinical Investigation 121: 628-639.
